B型肝炎治療最新

世卫组织西太平洋区域和世卫组织非洲区域的乙肝感染负担最重，分别有1.16亿人和8100万人存在慢性感染。世卫组织东地中海区域有6000万人受到感染，世卫组织东南亚区域有1800万人，世卫组织欧洲区域有1400万人，美洲世卫组织区域有500万人。

传播

在高流行区，乙型肝炎病毒最常见的传播途径是分娩时的母婴传播（围产期传播）或在家庭内水平传播（通过接触感染血液），特别是在生命最初五年从感染幼儿传给未感染幼儿。被母亲感染的婴儿和5岁前获得感染的婴儿发展到慢性感染的情况较为常见。

乙型肝炎也通过针刺伤、纹身、穿刺和接触受感染的血液和体液（如唾液和经血、阴道分泌物和精液）传播。病毒传播也可能在医疗保健场所、社区或由注射吸毒者通过重复使用污染针头和注射器或尖锐器物造成。性传播在未接种疫苗且有多个性伴侣的人群中更为普遍。

在成年阶段获得的乙型肝炎感染导致慢性肝炎的病例不到5%，而婴儿和幼儿阶段的感染导致慢性肝炎的病例约为95%。这是加强和优先考虑婴儿和儿童疫苗接种的基础。

乙型肝炎病毒可以在体外至少存活7天。在此期间，如果病毒侵入那些没有受到疫苗保护者的身体，仍然会引起感染。乙型肝炎病毒的潜伏期为30到180天。该病毒可在感染后30至60天内被检测到，并可持续存在并发展到慢性乙型肝炎，尤其是当传播发生在婴儿或儿童阶段时。

症状

大多数人在新感染时没有任何症状。但也有些人会出现急性病症，症状可持续数周，包括皮肤和眼睛发黄（黄疸）、尿色深、极度疲劳、恶心、呕吐和腹痛。急性肝炎患者会出现急性肝功能衰竭，进而会导致死亡。在乙肝病毒感染的长期并发症中，有一部分人发展为肝硬化和肝细胞癌等晚期肝病，导致高发病率和高死亡率。

乙肝病毒—艾滋病毒合并感染

约有1%的乙肝病毒感染者（270万人）同时感染艾滋病毒。反过来说，艾滋病毒感染者中的乙肝病毒感染全球流行率为7.4%。自2015年以来，世卫组织建议，无论疾病处在哪个阶段，都要对得到艾滋病毒感染诊断的所有人开展治疗。针对艾滋病毒感染推荐使用的一线治疗复方中的替诺福韦（Tenofovir）对乙肝病毒也有治疗效果。

诊断

临床上不可能将乙型肝炎同由其它病毒因子引起的肝炎区分开来。因此，必须通过实验室检测来确诊。可用若干血液检测方法对乙肝患者进行诊断和监测。这些方法还可用来区分急性和慢性感染。

世卫组织建议对捐献的所有血液进行乙型肝炎检测，以确保血液安全，并避免出现意外传播。

截至2019年，有3040万人（占所有乙肝患者估计数的10.5%）知晓自己的感染状况，而660万（22%）得到诊断的感染者在接受治疗。根据世卫组织的最新估计，五岁以下儿童感染慢性乙肝病毒的比例，从20世纪80年代至21世纪初疫苗问世前的约5%，下降到2019年的略低于1%。

对于那些乙肝表面抗原在普通人群中的血清流行率较高的环境（定义为乙肝表面抗原血清流行率>2%或>5%），世卫组织建议所有成年人都应得到乙肝表面抗原检测，并根据需要向其提供相关预防、关怀和治疗服务。

治疗

急性乙肝没有特异治疗方法。因此，治疗的目的是让身体感到舒适和保持足够的营养平衡，包括补充因呕吐和腹泻流失的液体。最重要的是避免不必要用药。应避免使用对乙酰氨基酚、扑热息痛和止吐药物。

可用包括口服抗病毒药物在内的药物治疗慢性乙肝感染。治疗可延缓肝硬化发展速度，降低肝癌发病率，延长长期存活时间。2021年，世卫组织估计，根据所处环境和治疗标准符合情况，有12%至25%的慢性乙肝感染者需要治疗。

世卫组织建议将口服药物（替诺福韦或恩替卡韦）用作抑制乙型肝炎病毒最有效的药物。大多数开始接受乙型肝炎治疗的病人必须终生服药。

在低收入环境下，大多数肝癌患者在诊断后数月内死亡。在高收入国家，患者在病程较早期就去医院就诊，并接受外科手术和化疗，这可将患者的寿命延长几个月至几年。在高收入国家，肝硬化或肝癌患者有时接受肝移植，但成功率参差不齐。

预防

世卫组织建议所有婴儿在出生后尽早（最好是在24小时内）获得乙肝疫苗接种。随后至少间隔四周注射第2剂或第3剂乙肝疫苗，以完成全部疫苗接种程序。这种保护至少持续20年，也可能持续终身。世卫组织不建议对已经完成3剂接种程序的人员进行补种。

除婴儿疫苗接种外，世卫组织还建议使用抗病毒药物预防方法来预防乙型肝炎母婴传播。实行血液安全战略和采取更安全的性行为，包括尽量减少性伴侣的数目并使用屏障保护措施（安全套）等，也可预防传播。

世卫组织的应对

2016年5月，世界卫生大会通过了首份《2016-2020年全球卫生部门病毒性肝炎战略》。该战略强调了全民健康覆盖的重要作用，所确立的目标与可持续发展目标保持一致。该战略提出到2030年消除病毒性肝炎这一公共健康威胁（定义为与2015年基线数据相比，新发慢性感染减少90%，死亡率降低65%），并包括一份通过实施主要预防、诊断、治疗和社区干预战略来实现消除的路线图。2022年5月，第75届世界卫生大会注意到一套新的2022-2030年期间关于艾滋病毒、病毒性肝炎和性传播感染的全球卫生部门综合战略。根据这些以往战略和现在的新战略，许多会员国在全球卫生部门战略的指导下，制定了全面的国家肝炎规划和消除战略。

为支持各国实现在《2030年可持续发展议程》中确定的全球消除肝炎目标，世卫组织致力于：

• 提高认识，促进建立伙伴关系，调动资源；
• 制定基于证据的政策和收集数据，以便采取行动；
• 在肝炎应对方面增进卫生公平；
• 预防传播；
• 扩大筛查、关怀和治疗服务。

世卫组织每年都组织开展世界肝炎日宣传活动（作为其9项旗舰年度卫生宣传活动之一），以提高人们对病毒性肝炎的认识和了解。在2022年世界肝炎日，世卫组织将重点关注“使肝炎关怀服务更贴近患者”这一主题，并呼吁简化病毒性肝炎服务的提供方式，拉近关怀工作与社区的距离。

國內約有200多萬名B型肝炎帶原者，治癒B肝是所有患者的夢想，醫學界也正如火如荼針對B肝病毒進行新藥研發，希望能找出「弱點」一舉攻克！目前已有多種藥物進入第二期臨床試驗，未來5年、10年，或許有機會上市，值得期待。

諮詢╱楊宏志（臺大醫院內科部胃腸肝膽科主治醫師、臺大醫學院微生物學科副教授）

B肝與C肝都是「國病」，C肝全口服新藥可帶來99%的高治癒率，讓B肝患者羨慕不已，因為目前除了事先打疫苗可預防B肝外，一旦成為B肝帶原者，基本上只能抑制B肝病毒複製，無法根除B肝病毒。

B肝病毒難纏

究其根本，B肝是DNA（去氧核醣核酸）病毒，C肝是RNA（核糖核酸）病毒，RNA病毒的特性是只要用藥物壓制一段時間，多半就會自行消失；DNA病毒就難纏得多，B肝病毒與HIV（愛滋）病毒(附註: HIV雖然是RNA病毒，但是感染細胞後，RNA會被轉成DNA鑲嵌到宿主染色體中)都屬於這類病毒，一旦感染到，病毒就會躲在體內伺機而動。

雖然B肝病毒基因體很小，只有3000多個核苷酸，在目前已知的人類的DNA病毒屬於非常小的一種，不過，對付起來仍然困難重重。

停藥後可能復發

現在治療B肝主要有兩類藥物，一是「口服抗病毒藥物」，屬核苷酸類似物，作用在於抑制病毒的複製，每天吃一顆；另一種是「長效型干擾素」，是具有多種功能的活性蛋白質，有壓制病毒複製、抗病毒的效果，也有提升免疫力功效，一週打一次即可。

口服抗病毒藥物方便、服藥順從性高，絕大多數病人在規律服藥的情況之下，都可以達到在血液中檢測不到病毒的結果；但即便如此，肝臟裡面還會躲藏著具有複製能力的B肝病毒共價閉合環狀DNA（cccDNA），一旦停藥後，病毒有9成的機會再開始旺盛複製，有一半的患者必須再吃藥壓制。

臨床上曾有病人口服抗病毒藥物超過10年，服藥期間血中測不到病毒，一停藥仍復發，相當頭痛。

而長效型干擾素的缺點是副作用較大，特別是開始治療的前1至2個月最明顯，患者可能出現掉髮、發燒、嘴破等不適症狀，有約一成到一成五的病人會有嚴重副作用，且多數病人不愛打針，所以接受度較低。不同於口服藥治療期間往往很長，干擾素治療期間固定(一年)，且達到B肝表面抗原消失的比例較口服抗病毒藥物高，可達5%，口服藥大約只有1%。醫界一般建議，如果身體狀況許可，可以先採用干擾素治療，不只治療期間固定，且能一拚較高的表面抗原消失機率。

完全治癒是B肝新藥研發的終極目標

不論採行何種治療，目前能夠達到「功能性治癒」的比例仍偏低，更別說達到「完全治癒」。所謂的「功能性治癒」是指B肝表面抗原消失、抗體出現，但肝臟內還存有具複製能力的cccDNA；而「完全治癒」指的是不僅表面抗原消失、抗體出現、並一舉殲滅體內所有具有複製能力的cccDNA並除去鑲嵌在宿主染色體的B型肝炎病毒基因體片段。所謂的「完全治癒」堪稱是醫學界追求的「聖杯」，但以目前醫療技術而言非常困難，所以現今B肝新藥努力研發的方向是退而求其次希望能達到「功能性治癒」的目標。

cccDNA是B肝病毒複製的「模板」，即使以現行藥物治療後，B肝表面抗原已消失，但cccDNA仍然會躲在受感染的肝細胞裡面，一旦患者因病情需要接受很強的免疫抑制劑或化學治療時，例如淋巴癌患者接受化療及莫須瘤（rituximab）治療時，因免疫系統受到嚴重壓制，約有1成至1成5的患者B肝會復發，甚至出現猛爆型肝炎。

也就是說，即使已達到「功能性治癒」的B肝患者，雖然血液檢驗看起來已不是帶原者，但是當其免疫力被強力抑制時，藏在肝內的cccDNA很容易再度活化，讓B肝病毒又被製造出來，所以必須小心預防。

未來，若有新藥問世能夠解決cccDNA的問題，代表能把體內B肝病毒清光光，不管什麼情況病毒都不會再出現，這就是B肝治療的「終極目標」，也是醫師和患者的期待。

B肝新藥研發朝兩大方向

B肝新藥的研發百家爭鳴，不過治療的機轉主要分為兩方面，一是抑制或破壞病毒，使病毒不能複製，自動消減；二是促進人體抗病毒的免疫力，達到清除病毒的效果。

一、 抑制或破壞病毒

在抑制或破壞病毒的研發方面，著重於發展小分子藥物或基因治療藥物，阻斷病毒複製，或抑制病毒蛋白的製造，有效壓制病毒量，如此一來有機會喚醒身體免疫大軍，達到更好的病毒清除效果，並且期待直接破壞cccDNA，達到根治結果。

小分子藥物以B肝病毒表面抗原釋放抑制劑「HBsAg release inhibitor」中的核酸聚合物(nucleic acid polymer, NAP)的初步效果最令人驚艷。根據藥廠發布的小規模臨床試驗結果，發現NAP藥物能夠有效抑制B肝病毒表面抗原從細胞內釋放，若再搭配干擾素或口服抗病毒藥物，更可有效使表面抗原陰轉，成功率比其它藥物高很多，甚至停藥１年之後仍有效，這是目前醫學界高度關注的一款新藥，當然還有待更大規模試驗去驗證。

若更大規模的人體試驗證實NAP確實能在停藥後持續維持患者表面抗原陰性的結果，將是一款「明日之星」的新藥，解決現在患者一停藥就有高比例復發的困境。

另一類藥物RNAi也備受注目。RNAi屬於「基因靜默療法」，製造20個核苷酸序列的小片段RNA，和B肝病毒製造蛋白的RNA 結合，藉此干擾並且破壞病毒的基因表現，達到抑制B肝表面抗原的作用，但是現在遇到的臨床試驗困境是，一旦停藥很容易又復發。

RNAi的藥物機轉與「CRISPR/Cas9基因編輯技術」作法雷同，都屬於基因治療，差異則在於RNAi作用於RNA，CRISPR則是作用在DNA。

臺大醫學院也開創先河，曾經嘗試運用CRISPR基因編輯於B肝治療的實驗，不過實驗結果發現，CRISPR雖可有效破壞B肝病毒DNA，卻也可能切到其它細胞的DNA的風險，安全性有待再觀察。無論如何，基因編輯是劃時代的發現，未來應會陸續突破。

二、 促進人體抗病毒免疫力

B肝新藥還有另一大類機轉，即透過促進人體自體免疫功能，與B肝病毒對抗。人體免疫力可分先天免疫力（Innate immunity），以及後天免疫力（Adaptive immunity），先天免疫力扮演第一線防疫的角色，一旦病毒或細菌入侵時，人體會發燒產生干擾素，大量製造白血球進行攻擊，不僅對於清除病原菌很重要，對於發展抗原專一性的後天免疫也很重要。

不過B肝病毒很聰明，就像是「偷偷摸摸的病毒」，可以避開免疫系統的偵側，因此需要一些機制加以誘發。

受到注目、由Gilead藥廠研發的TLR7 agonist （GS9620）新藥，就屬於這類刺激先天免疫系統的藥物，藉由誘發類鐸受體「toll-like receptor, TLR」的機轉，進一步誘發抗病毒免疫作用，去清除B肝病毒感染之細胞，達到治療B肝的效果。