双 标 靶 副作用

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隨著醫學研究的進展，特別是乳癌的診斷與治療，甚至預防，近年來，包括化學治療、放射線、荷爾蒙，加上最近盛行的標靶治療及免疫治療，都有突破性的進展。傳統乳癌治療所使用的化學治療藥物如小紅莓、紫杉醇等，雖然在治療乳癌的療效不錯，但此種抗癌毒殺藥物的治療方式，除了對癌細胞形成殺傷外，也會對正常的細胞造成傷害，導致治療後藥物相關副作用的產生。

乳癌可以大致分為荷爾蒙陽性、三陰性，以及HER2陽性等三大類，其中HER2陽性就占了25%，這類病患不在少數。自從15年前HER2基因被發現，其中尤其是HER2陽性對於化療有抗藥性，而且容易復發，患者存活時間很短，整體存活時間遠低於荷爾蒙陽性乳癌。HER2基因的表現是影響乳癌預後重要的因素。

這類乳癌細胞，因擁有HER2基因的能力，受到體內癌細胞的HER2基因過多的影響，腫瘤生長速度快、容易轉移復發。HER2陽性乳癌細胞不僅繁殖能力強，對治療藥物也容易有抗藥性，病患即使完成傳統的手術、化學治療、放射線、荷爾蒙治療，癌細胞仍然有較高復發跟轉移的可能。

從HER2標靶治療－賀癌平(Herceptin) 問世，已大幅降低復發轉移機會。由於國內乳癌患者中，大約每4人就有1人為HER2陽性，而且HER2陽性乳癌患者的預後比其他乳癌患者還要差，以往針對這類轉移性乳癌，不論是第一線、第二線，甚至到第三線藥物治療，均只能維持病情穩定，即使以第一線抗HER2標靶藥物治療，能夠延長疾病無惡化存活期8個月至一年左右的時間，已經算是不錯的結果。

然而，目前針對HER2陽性轉移性乳癌患者的治療，已經進展到將現有的抗HER2(如賀癌平、泰嘉錠)與新的抗HER2標靶藥物- 賀疾妥雙重結合，並且加上歐洲紫杉醇，這種「雙標靶」加上化療的治療策略，讓患者的疾病無惡化存活期時間拉長到一年半，已成為治療HER2陽性轉移性乳癌的黃金組合。因此賀疾妥和賀癌平具有互補的作用機轉，一起提供更全面的HER2阻斷，配合化學治療導致更強的腫瘤生長抑制。

一位4年前僅37歲的女性，診斷時已經是乳癌第三期，而且是棘手的HER2陽性。患者 一開始就接受抗HER2標靶藥合併化學治療，初期治療效果還不錯；但是兩年後，乳癌轉移至肺與骨頭。此時，剛好新的抗HER2標靶藥展開臨床試驗，建議患者可以考慮接受兩種抗HER2「雙標靶」治療策略，治療效果維持長達2年，如同兩倍的效果。最重要的是，在治療過程中，幾乎沒有副作用產生，達到預期的治療效果。

若癌細胞已經對於賀癌平治療效果不佳，但只要乳癌細胞有一定程度的HER2表現，賀癌寧就能夠不負使命達成狙殺癌細胞任務。雖然目前已有新的HER2標靶治療藥物問世，如：泰嘉錠 (Lapatinib)，賀疾妥(Pertuzumab)，賀癌寧 (Kadcyla)等，不僅使HER2轉移乳癌得到更好控制，目前進行中的臨床試驗如APHINITY、KAITLIN，也希望這些新的標靶治療能使早期HER2陽性乳癌的預防成效更為提升，以期達到完全治癒的終極目標。

HER2的全文是Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (人類表皮生長因子接受體第二型)。HER2基因是正常細胞就有的基因，西元1987年被發現，但是在有些癌細胞，HER2這個基因會放大表現，製造過多的蛋白，使得細胞上有過多的蛋白可以接受生長因子的刺激，導致癌細胞生長快速、分裂速度快，表現高侵襲性的行為。

約有2至3成的乳癌病患的癌細胞上會出現HER2基因過度表現，這也是影響乳癌預後重要的因素。HER2陽性腫瘤生長速度快、容易轉移復發，對治療藥物容易有抗藥性，病患即使接受輔助性治療，癌細胞仍然有較高復發跟轉移的可能。所幸目前有許多可專一性攻擊此表皮生長因子接受體的標靶藥物，能更有效消滅此癌細胞。

所謂的「標靶治療」，是藉由某些特定的基因表現，作為治療的標靶，透過鎖定這些標靶加以攻擊，不僅治療效果更佳，也較不會傷害到其它正常細胞，使副作用降低，提升患者的生活品質。例如陽性反應的HER2接受器，就是一個重要的生物標記，「賀癌平」（Trastuzumab， Herceptin®）是最早、最成功的標靶藥物，以下介紹幾個HER2相關的標靶藥物。

HER2抗原是一跨細胞膜兩邊的醣蛋白，它接受到體內一些生長因子的刺激而活化酵素Tyrosine kinase(酪胺酸激酶)而加速細胞的生長與複製。經由免疫化學染色或分子生物學的方法可以檢查癌細胞是否帶有HER2蛋白或HER2基因過量表現。

「賀癌平」是一種抗體，它可以對抗癌細胞表面的HER2抗原，使HER2表現的訊息受到抑制。1998年上市後，剛開始先使用於轉移性乳癌患者，之後開始用於乳癌術後輔助性治療。2005年美國癌症醫學會發表了「賀癌平」合併化學藥物「紫杉醇」用於乳癌術後輔助性治療的效果。研究指出「賀癌平」用於HER2過度表現之早期乳癌， 能減少36%到52%的復發率，死亡率也可降低33%至41%。「賀癌平」目前是乳癌國際治療指引上，對於HER2陽性且大小超過0.5公分腫瘤之標準建議用藥。

健保給付先通過使用於HER2陽性的復發性或轉移性乳癌。2010年也核准「賀癌平」用於早期乳癌患者:HER2過度表現且淋巴結有轉移之病患，通常每3週注射一次，目前認為較適宜的治療期間為1年。對於淋巴結沒有轉移之病患，醫師多會建議自費使用。

「賀癌平」副作用不大，有潛在對心臟影響，不建議與小紅莓類藥物(如epirubicin或doxorubicin)同時使用，以減少對心臟功能的影響。另外較常見的副作用是發燒和冷顫，可藉由一些抗過敏藥物減緩產生。

「泰嘉錠」是口服的酪胺酸激酶抑制劑，是用以治療HER2晚期或轉移性乳癌患者之標靶藥物。它不同於單株抗體標靶只能在細胞外作用，因為是小分子，可直接深入細胞內，阻斷HER2以及同家族的HER1之酪胺酸激酶活性，避免後續的癌化訊息傳遞。在2006年第三期臨床試驗報告顯示，「泰嘉錠」合併化療藥物「截瘤達」(capecitabine ,Xeloda®)比單獨使用化療藥物「截瘤達」的效果，明顯延長患者疾病惡化時間，其常見的副作用為皮膚紅疹、腹瀉等。

「泰嘉錠」屬於小分子，可通過腦血管屏障，進入中樞神經系統，對HER2乳癌併腦部轉移有效果；目前針對HER2過度表現之乳癌合併腦部轉移的患者，健保已經開始給付「泰嘉錠」。

1998年「賀癌平」上市後，在轉移性乳癌、早期乳癌患者均獲得不錯療效。經由醫療研究人員不斷的努力，2012年在新英格蘭醫學期刊發表了一篇以「賀疾妥」併用「賀癌平」和「歐洲紫杉醇」(Docetaxel)來治療轉移性乳癌之第三期人體臨床試驗 (CLEOPATRA trial)。研究結果顯示再加上「賀疾妥」的雙標靶治療組能有效延長無惡化存活期（PFS）從安慰劑組(單標靶治療組)的12.4個月，延長至18.5個月;整體存活率也由37.6個月延長到至少48個月，而且副作用多半輕微。

「賀疾妥」也是作用在HER2上，但與賀癌平抗HER2的標靶作用機制不同、結合部位也不相同，它能阻斷HER2的另一邊，避免HER3靠近結合，兩者同時使用可雙面夾殺HER2的信息路徑，因此具有互補的作用機轉，配合化學治療導致更強的腫瘤生長抑制。此雙標靶阻斷 (Dual-blockade)治療概念，使HER2 陽性乳癌患者存活期明顯延長，也更能穩定的控制疾病，目前也被列為轉移性HER2陽性乳癌第一線標準治療。

「賀疾妥」在2013年7月已獲衛生福利部核准使用於第一線轉移性乳癌患者。但因無健保給付，且價格昂貴，常造成許多有需要的患者困擾。

除了在轉移性乳癌的有效治療，雙標靶阻斷(Dual-blockade)的治療概念也應用於手術前治療上。「賀疾妥」併用「賀癌平」和「歐洲紫杉醇」的雙標靶阻斷的治療，相較於單標靶藥物來說，均能有效增加病理完全緩解PCR（pathologic complete response）(意謂化療後將腫瘤切除之檢體化驗後發現無癌細胞)的機會。美國食品藥物管理局(FDA)也已在2013年10月核准「賀疾妥」使用於手術前輔助治療。根據TRYPHAENA臨床試驗結果顯示，HER2陽性的患者接受雙標靶藥物「賀疾妥」與「賀癌平」的手術前治療，提供57.3~66.2%的病理完全緩解比例(PCR)；NeoSphere臨床試驗結果也顯示HER2陽性患者接受雙標靶藥物的手術前藥物治療，能提升病理完全緩解達46%，甚至在HER2「陽性」且賀爾蒙受體「陰性」患者甚至可高達63%。

「賀癌寧」是利用新技術「抗體-藥物複合體」所研發出的標靶治療藥物，在治療 HER-2過度表現之乳癌患者時，以「賀癌平」作為引導，透過癌細胞吞噬作用，把原本連接「賀癌平」上的化學治療藥物吞噬入細胞內，有效的殺死癌細胞。

在第三期臨床試驗EMILIA trail，針對HER2陽性乳癌患者，「賀癌寧」相較「泰嘉錠」合併化療藥物「截瘤達」，可使平均無惡化存活時間(PFS)由6.4個月延長到9.6個月。平均總存活時間(OS) 由25.1個月延長到30.9個月。客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）由30.8%提高到43.6%。「賀癌寧」被視為有效且合併症少的標靶藥物。常見的副作用為噁心、疲倦、骨胳肌肉疼痛等，但使用時須注意肝功能及血小板低下的問題。「賀癌寧」於2013年12月獲衛生福利部核准上市，但同樣並無健保給付。

隨著醫學的進步，乳癌治療新藥也日新月異，相較其他癌症，乳癌的治療武器更多，更為有效，副作用也明顯降低。尤其是HER2陽性乳癌，過去HER2乳癌被視為不好治療的腫瘤，目前由於標靶藥物的進步，提供乳癌HER2接受體陽性患者更有效的治療，預後明顯改善。因為對其機制的了解，未來應該更多治療選擇，可以帶給病患更好的治療。謹此呼籲若不幸罹癌，勿輕言放棄，生命常會有無限的潛能與機會。