狗的生命里程：如何搞清楚你的爱犬到底有多大
2020年6月1日  图像来源, Getty Images 如果你的爱犬已经活蹦乱跳地活了10年，那么人们普遍认为这只狗已到老年，相当于已过人类70古来稀之年。这一换算系数，即狗1年的寿命相当于人的7年，是以人类平均寿命（77岁左右），除以狗的平均寿命（11岁左右）而得出來的。 这一算法的基本假设是，在狗狗生命的任何阶段，其度过的每一个日历年都相当于人类的7年。但是新的研究表明事情并没有那么简单。如果我们看看犬类成长发育一些基本的关键阶段，原因就很清楚。 例如，大多数狗品种在6个月到12个月之间已达到性成熟年龄，根据上述传统的换算，狗这一年龄的上限只相当于人类的7岁童年。而在狗的年岁的高龄一端，尽管比较少有，但我们知道有些狗可以活过20多年。根据“狗1岁等于人7岁的换算”法则，20多岁的狗相当于人类难以想象的超高寿140岁。 更复杂的是，狗的寿命長短在很大程度上取决于品种。体型较小的狗寿命明显較长，这表明小型犬只比体型较大的狗成熟衰老得要慢一些。
图像来源, Getty Images 图像加注文字, 对狗的寿命的新研究认为，宠物犬进入犬类中年期的時候遠比其大多數狗主人所想的要快得多。 以上所有现象引出这样一个问题，我们所说的年龄岁数究竟是什么意思? 描述年龄最明显的方式就是从出生到现在逐年而计的时间长度。这就是所谓的以时间顺序而定义的年龄。 不过，年龄还有其他的定义方法。例如，生物学年龄是一个较侧重于个人主体生理状况的定义，主要依赖对一个人生理发展指标性特征的评估。这些指标包括将个人疾病状况、认知障碍和活动水平加以考虑的“衰老指数”。 此外，还有更客观的衰老生物标记，如基因呈现水平（基因在生命的不同阶段会以不同的速度产生蛋白质）或免疫细胞的数量。生物年龄增长的速度取决于个人遗传因素、心理健康和生活方式。 例如，如果你花了很多时间吃垃圾食品和吸烟，少锻炼和少健康饮食，那么你的生理年龄很可能会超过你的实际年龄。或者，如果你爱惜自己的身体健康，你可能是一个拥有40岁身体的60岁老人。 图像来源, Getty Images 图像加注文字, 要测量狗的寿命，观察狗的DNA甲基化水平比计算狗经历的时间岁月是一个更为准确的方法。 狗的生命里程比较不同物种的动物年龄，年龄的生物学定义要比岁月长短定义要有效得多。即使你知道仓鼠的寿命只有3年，但对于一只仅6周大的仓鼠，你依然会搞不清楚这只仓鼠处于它生命的哪一个阶段。但若你了解到这只仓鼠已经到了可以繁殖的年龄，你就明白这只仓鼠已发育成熟。 一批最新研究生命老化现象的学者认为，测量生物年龄的合理方法是观察物种的“DNA时钟”（epigenetic clocks，也可翻译为表观遗传时钟）。DNA时钟是指根据生物的DNA甲基化水平来测量生物寿命的一种方法。所有哺乳动物的DNA都会随着岁月流逝改变遗传之表观，呈现不同程度的甲基化。 在狗狗生命的第一年，它们发育非常之快速，满1岁时已相当于人类的31岁。 DNA的“甲基化”特别是测量生物寿命的最好指标。所谓甲基化是指一个碳原子与三个氢原子结合的原子团即甲基加入到DNA这一生化现象。尽管是不同物种，许多显著的生理发展标记，如牙齿的发育，似乎都发生在相同的甲基化程度的时段。因此，对拉布拉多搜寻犬和人类的DNA甲基化水平进行比对后，研究人员得出了一个将狗的年龄与人类年龄相对应的科学公式。 这个公式是：人类的年龄 = 16×ln（狗所经历的实际年度）+ 31。 这个公式中的ln代表一个称为自然对数的数学函数。众所周知对数函数常用于计算地震所释放能量（里氏震级）或测量声音（分贝）这种非线性数字变化模式。自然对数在量度数量相差极大的数字方面很有用。甚至可以用对数图表来计算我们对岁月流逝的感知，因此可以解释为什么当我们变老时，我们会觉得时间的流逝也在加快。 在下面的图表中，您可以看到在红色虚线曲线中，自然对数是如何将狗的寿命(狗的年龄)转换为人类的年龄。这条曲线表明，狗一开始成熟得非常快，但它们的衰老随后放缓，这意味着犬类的大部分生活经历都是漫长的中年时期。 图像来源, Getty Images 图像加注文字, 比对数计算较简便的方法是，记住狗满1周岁相当于人类的31周岁。
比对数计算较简便的方法是，记住狗满1周岁相当于人类的31周岁。之后，狗的实际年龄每增加一倍，相当于人类的年数就增加11岁。所以8个日历年代表了三次“翻倍”（从1到2，从2到4，然后从4到8），即31 + 3x11。因此一只8岁的狗即相当于一个64岁的人。 这个有用的简便近似计算值是绘制在红色对数转换曲线下的黑色曲线。而绿线则代表了不可靠的“狗1岁等于人7岁”的传统算法，从绿线的走向可看出这种算法在狗最高年龄时段是完全失真的。 其实大多数爱狗人士已经开始怀疑人与狗之间的对应年龄关系是非线性的，因为他们已经注意到，一开始，他们的宠物成熟速度远远快于“1岁等于7岁”算法所显示的速度。 比“1岁等于7岁”法则更为精细的生活经验观察发现，狗的初生头两年相当于人类的12年，而之后的所有年份则每1年相当于人类的4年。上图中的蓝色曲线代表了这个特别的经验规则，与新的对数定律比较一致。 由对数表格所显示的最新人狗年龄转换DNA研究方法表明，狗进入中年的速度甚至比大多数狗的主人想象的还要快。狗主需要牢记在心的是，当发现自己的爱犬雷克斯不愿意像以往那样欢蹦乱跳追球玩球之时，你的爱犬走过的生命岁月可能已经超出了你想当然的爱犬寿命。 克里斯蒂安·耶茨是英国巴斯大学数学生物学的高级讲师。他也是《生与死的数学》的作者。 你的狗狗今年几岁了呢？使用 狗狗年龄计算器 来轻松了解它现在的年龄相当于人类的几岁吧！ 你的狗狗现在是人类年龄的几岁呢？我的狗名字叫做... 并且它... 岁 月 在脸书上分享你们的配对结果 狗狗的年龄相当于人类年龄的几岁？以人类的年龄为计算标准来计算狗狗的年龄不是很难。狗们在年幼期间成长得十分迅速，因此，它们“人生”中的第一年相当于我们生命的头十五年。然而它们的第二年相当于人类的九年生命历程。当一个小狗成年后，它的一年相当于我们的四年生命长度。
本文由 台灣萊雅 L’Oréal Taiwan 委託，泛科學企劃執行。 不論是在分子生物研究所的實驗室裡，還是在中研院區內悠閒的林蔭步道上，我都沒辦法跟上林淑端的腳步，更遑論她話語中的資訊高密度，而我不是唯一跟不上的人。「最早從美國回來的時候，跟學生面試，問問題、看反應。學生竟然說『老師你講話好快、走路好快』，讓他有壓力。」談到自己怎麼挑人進實驗室，風格數十年不變的林淑端說「這樣就挑掉一些了」。 嗯，還好我只是來採訪的。 看不出來還有三年便七十歲的林淑端，身著輕便無印風的苔蘚綠寬鬆 T 恤與岩石灰長褲，圍著一條藏青色的短圍巾，像位遁居山林的高人，卻也像個躍躍欲試的孩子。 身為科學家，她表示做研究不外乎是因為現象「很有趣」，以及想了解此現象的「重要性」。1982 年，她毅然結束四年的中學教職，前往美國德州大學念博士班。起初她待的研究室重點是癌基因，當時學術界認為任何化學物質都會引發突變、產生癌化，但其實不然。因此觀察細胞一年之後，找不到重要性的她決定換一個研究室。 林淑端的新老師 Hans Bremer 研究細菌生長。細菌很小，眼睛看不到、種類繁多，「有許多有趣的想像空間」，又有重要的抗藥性議題，就這麼吸引了她。Bremer 博士當時研究的是 rRNA（核糖體 RNA）的轉錄調控，這機制跟細胞的生長快慢有關係；順著這個理路，她想那不妨來看質體（Plasmid）上的轉錄，質體是細胞染色體或核區外，能夠自我複製的 DNA 分子，而有些細菌的質體帶有抗藥基因，便產生了抗藥性。 「質體 DNA 的複製源頭其實是由兩個 RNA 在調控，但我想了解是正調控還是負調控。」簡單來說，正調控（positive control）是指能促發生物活性啟動，而負調控（negative control）則是抑制活性，使基因不表達。 當時林淑端讀了富澤純一（Junichi Tomizawa）這位日本科學家的研究，覺得驚為天人。「怎麼能把 RNA 的序列、突變的結合、次級構造，複製如何開始等等細節研究得那麼好！」見賢思齊且一向認真的她，當然也要把研究做到同等級。為了偵測細胞中的相關 RNA 濃度，林淑端不斷嘗試，她說自己運氣好，當時實驗室有好幾位來自德國的研究者，「他們的自製機械技工很好，但通常是做 DNA 電泳槽，但我想研究 RNA，他們就手工幫我做。」 使用毛細管轉移（Capillary Transfer）到膜上，透過探針偵測，她一步步逼近目標，「後來發現都對啊！」透過實驗，她證明 RNA 降解的快慢的確跟質體 DNA 的複製有關，作為博士班階段第一篇研究，也是她成為國際級 RNA 研究者的基礎。 現在歸納來看，林淑端認為好的研究要同時具備獨特切入點（例如極小的 RNA）與重要性（質體 DNA 複製的機制），這也是後續她做所有研究的必備條件。 然而若回到當時，身為 RNA 降解這一研究方向的拓荒者，她坦言「其實很 suffer」。 「大家做的都是 RNA 的剪接，問要切哪個位點結構才會對；好像做衣服，剪完不要的布就丟掉了，人家覺得降解是沒有用的。」林淑端坦言自己回到台灣之後，足足悶了五年，每一年進度報告審查，都被委員質疑「RNA 降解有什麼用？不是就沒了嗎？」但就像每一位貨真價實的科學家，她表示「我好奇、我有熱情、我感興趣，我就是要問到底。」 自從第一篇研究發現 RNA 降解的生物功能，林淑端已經有很清楚的概念：從穩定度可以知道半衰期，也就是濃度降低到一半所消耗的時間；半衰期跟 DNA 複製有關，從 DNA 可以看出強度、複製量。其中必須有特定的 RNA 酶，它的突變變得對溫度敏感並決定細胞存活，而這又帶出很多問題，例如為什麼細胞需要這個酶、為什麼失去活性細胞會死掉？她說，很多問題到現在還沒有很清楚的答案。她從多方著手解謎，從讀博士班到現在即將退休，從未停歇。 她說，科學家就是很執著的一群人，不然做研究這件事「95% 的時候是失敗的」，很難撐下去。然而重點不是 5% 做對了什麼，而是那 95%，「因為沒有那 95%，就沒有那 5%。」她形容到後來 5% 的時候，會感到「That’s it !」而在那個當下，整個團隊都進入了另一個狀態。這個最後一步的感覺，要靠累積磨練出來。 然而一道門開了，後頭有無限道門。為了研究室裡年輕研究者的職涯，將退休的林淑端已鎖定最後一道門，要在三年內找到鑰匙，「我要去證明這個領域裡一直沒有答案的問題。」她說，現階段想加入她實驗室的新人，需要全心全神認同她要問的問題，有共識且極為專注。 如今，因為冠狀病毒是 RNA 病毒，新冠疫苗也利用 mRNA 技術開發，全世界的人都知道 RNA 了，但知道歸知道，研究 RNA 獲得的新知還可以用在哪裡呢？ 林淑端感嘆，回台灣前五年她之所以苦悶，就因當時學界普遍認為 RNA 降解根本不值得關注，何必研究？然而回頭看，不論是在大腸桿菌表現或藉由昆蟲細胞來量產蛋白，所有要在體外表現蛋白的醫藥，都要製造一個模板，讓 mRNA 表現蛋白，而要做到這件事需要先了解脆弱的 RNA 在細胞的穩定度如何維持，這時她自基礎研究發展的知識立刻派上了用場。 「我現在常常在想，RNA 疫苗如果要不那麼快降解，可以透過修改核苷酸，因為核糖核酸酶（RNase）是用正常的 RNA，又例如利用富含腺苷酸跟尿苷的元件（AU-rich elements, AREs，這是哺乳類動物細胞中 RNA 穩定性的最常見決定因素），控制 ARE 穩定性的分子機制，細胞表現的 RNA 就可不會降解……這個應用性很高，是吧！」對她來說，基礎研究科學的應用性不必強求，因為主要是增加新知識。當基本功扎實，想得到或者需要應用的人跟場景自然會刺激研究人員去想怎麼解決、如何應用。 打開學術生涯最後一道門如前面提到，林淑端在退休前要解開一個問題：大腸桿菌在腸道最後段的缺氧環境會切換成厭氧消化，然而厭氧菌分解同樣多葡萄糖獲得的能量，比起有氧狀態下少了十倍以上，那麼 RNA 降解的機制是否也跟實驗室有氧狀態下的降解很不一樣？而這對人體的腸道微菌叢生態以及腸道代謝會有什麼影響？ 分解葡萄糖產生能量，簡稱糖解（glycolysis），在生物分子層次可劃分出十個步驟、牽涉到十個蛋白酶，烯醇化酶（Enolase）是其中之一。林淑端團隊在 2017 年發表的論文中發現烯醇化酶在 RNA 降解中也有作用，並確認了它的功能，「證明烯醇化酶對無氧環境下細菌細胞分裂很重要，而且必須要在核糖核酸酶 E 上面，沒有烯醇化酶跟核糖核酸酶，大腸桿菌就活不了。」 在此基礎上，林淑端與研究團隊提出假說：糖解過程跟 RNA 降解兩者之間有某種交流，可能是蛋白與蛋白直接接觸，或是藉由「第二訊息」，比如被稱為能量貨幣的三磷酸腺苷（ATP）。例如，兩個過程可能對 ATP 互相需求而產生合作，因為葡萄糖最終產生 ATP，而 RNA 最終降解成為一個一個核苷酸，其中的二磷酸腺苷（ADP），就是 ATP 的前驅物。「RNA 沒有用，一定要降解，否則它的核苷酸沒辦法回收再利用。在細胞裡面沒有任何廢物，百分之百再利用，他們中間就是有默契，這就是我要證明的。」林淑端說，她們已經找到了完整的拼圖，只是還不知道怎樣拼起來，但方向看起來可行。 作為她研究生涯最後的計畫，在之前申請計畫階段，中研院邀請了外部審查委員審查，委員意見都給予很高的肯定，但也強調失敗的風險很大。「但風險越大，回饋也越大，所以他們其實很期待，風險是我在擔心。」林淑端笑著說。 師道無他，以身作則而已大學畢業後，林淑端曾當過四年初中老師。這段不長不短的歷程，對她後來出國改走學術路線，有莫大的影響。 「我本來就住梧棲，到處都是養鴨的。從鄉下怎麼走到今天，想來也不可思議，非常感恩。」林淑端表示由於父親做生意，使得「家裡很多狀況」，但即使如此，林淑端的母親曾對她說，她這輩子最難過的是自己不識字，因此只要林淑端能念，就不要擔心。跟她只差一歲的姊姊，只唸到小學畢業，便選擇扛起家計，讓林淑端能專心唸書。 「還好我們需要很少，獎學金也夠，我教書四年一毛錢沒拿，薪水紙袋全都交給家裡，在家裡就是睡覺吃飯。」一直到要出國，林淑端才驚覺需要錢。當時她幫一位大學老師做研究，這位老師得知之後，二話不說將郵局存款給她，作為她可以在國外生活的證明。 「總之我沒有富裕過，也沒有缺乏過，也不覺得錢很重要，反正夠用，就這樣走過來了。薪水少或多，從來也沒有在意過，但興趣一直驅動著我，也一直很感恩。」 雖然自己一路都是好學生，但林淑端不是典型的老師。當時補習風氣已盛，填鴨式教學成為時代產物，林淑端這位年輕教師反而帶學生跑操場、露營，這讓家長覺得很另類，也有點擔憂。 「我在大安教一年，童軍競賽就得獎，梧棲的校長就拿聘書到我家要聘我回家鄉，後來到梧棲任教才知道，所有老師教職員的孩子都在我的班級。」但是她發現，學生考試補習早班晚班排得滿滿的，壓力大、又被動。身為新來的導師，跟學生只差 10 歲的她就像大姊姊，把學生帶到操場上課、帶去露營，家長質疑「這個老師在搞什麼？」 不過這就是林淑端教學的秘訣。在當時的梧棲鄉下，她用非典型方式帶的班級升學屢破最佳紀錄，她說「我沒有什麼模板，但我知道我要把學生的興趣提起來，刺激他們做到最好。」自己求學過程中遇到很多好老師，當老師後深覺當時教育現況有很多問題，自己一個人無法辦到，然而如果想要影響教育體系，林淑端知道自己得爬得更高，加上她本身就熱愛研究，便決定結束教職與先生一同赴美深造。出國時，學生跟家長包了兩部遊覽車來歡送。「那時候不覺得怎樣，現在想起來才覺得自己就是做什麼就進入狀況。每個人只要找到他的熱情，投入做，就能做得好。」 回台灣之後，林淑端建立自己的研究團隊，成員大多是讀過她論文、慕名遠來的外國人。外國人來台灣做研究，從簽證邀請函到落地租房，很多問題都要解決，來了也不像台灣學生，可以不合就走，林淑端對待外國研究者就像對家人一樣，唯有如此才能讓他們在自己的實驗室穩定發展，「雖然收的人不多，但都待很久」，她謙虛地說只有更好的學生，沒有更好的老師，老師可以啟發，但做出成果的是年輕人。她要為社會培育出能找問題跟解問題的博士級人才，這能產生最大影響，也能代代相傳。 她的團隊如家人般互相照料，但工作極具挑戰。每週一對一討論與每月大 Meeting 上，學術問答針鋒相對，有如不見血的拼搏，透過這樣的過程，林淑端認為重點是讓團隊中每個人都感到有幫助，才能落實科學求真的價值。曾經有印度學生一時無法接受而選擇回國，但反思之後，寫信對林淑端說：「我永遠是你的學生，因為我學到太多了。」 學術也是技術，技術就得從觀察中學，包括觀察團隊領導人對事情的投入、熱情、嚴謹、對問題的批判性，對成員的要求。「他每天都看到你，你每天都這樣，他就會學。」林淑端強調，做研究不要害怕，不知道就說不知道，不要假裝好像知道又好像不知道，「其實只有真的不知道，你的理論跟假說才不會亂講。一直那麼多年，我覺得真的就這樣而已。」 再來就是享受過程，「結果不是關鍵，過程才是關鍵」。她說這其實不是苦中作樂，因為思考過程，想到底缺了什麼，就是樂趣本身。 最後，驗證出來的結果要有趣地、有故事性地、有邏輯地說出來。發表是為了激發讀者思考。這些讀者可能是新一代的研究者或是同儕，把文章寫好才能刺激領域發展。 女性需要的是機會身為 2020 年第十三屆台灣傑出女科學家獎傑出獎得主，林淑端表示 1987-1990 年在史丹佛做博士後時，就發現當上教授的女性很少，而且性別不同還影響薪資。回到台灣後，雖然跟美國比起來，學術工作薪資不高，但不分性別大家都平等，特別在中研院分子生物研究所，女性比例超過 50%，「我們蠻強勢的，而且男性同事都很紳士。」她說。 不過，在中研院處長，院長、副院長等主管中，女性就很稀有了。林淑端在 2007 年負責創建中研院國際處，並擔任國際處長一直到 2016 年，「我很幸運地跟翁啟惠院長同事，他很信任我，知道我對教育很感興趣。」林淑端知道要提高中研院的能量，需要學生加入研究，因此她創建並擔任處長的目標就是要將國際學生制度化，提出跟大學不同的獨特教育價值，也推動中研院能全英文運作。那段時間常跑教育部開會的她，也注意到當時教育部的科長、專員、司長大多是男性，「自然規律，性染色體是 ½，如果女性的資源也 ½ 的話，那社會就會不一樣。」 「我做行政的幾年的確有看到男女差異，但我在教育裡沒有歧視，不會偏好女孩。」林淑端認為提供機會最重要，而若有一些因素系統性地讓女性無法獲得機會，就該改變。例如研究單位必須提供日間幼兒照顧。她也指出，遇到 COVID-19 這樣的情況，若小孩生病，待在家照顧孩子的大多都是媽媽，這或許是女性的天性，但仍須思考這造成的影響。 少子化對學術界的衝擊很大，因此只要有研究熱情的年輕人進入林淑端的團隊，她都希望按照個性予以激發，讓他們成功。當她 2020 年起開始參與吳健雄基金會與台灣萊雅為女高中生舉辦的高中女校科學巡迴活動，就覺得特別振奮與開心。 「到高中去，讓我覺得很有成效，因為許多高中女生在一個非常單純的學校，很多在鄉下，對未來的願景不是很清楚，當我們去的時候可以告訴他這一路的風景，讓她們知道做的事是有用的。」例如林淑端在分享時會將國家生技研究園區的轉譯計畫、基因編輯嬰兒等跟 RNA 相關的新事件融入，讓台下的女高中生知道：「事情不是停在這，在你們的時代不知道會碰到什麼新知，但是你們做出來才會有新知。」只要聽眾中有一個人繼續走，她覺得就很值得。 她想起自己剛回台灣，學界同儕從她身上，往往只看到她老師史丹佛大學醫學院教授 Stanley N. Cohen 的影子，看不到她對研究的貢獻，曾有一段時間很不服氣、孤單、挫折，「但都要走過來，所以我現在才能幫年輕人。」 「作育英才」短短四字，林淑端用一輩子來實踐，儘管即將退休，她的腳步與思緒仍舊飛快，吸引更多後進追逐；而當她被超越，也是她最欣喜的時刻。 台灣傑出女科學家獎設立於 2008 年，是台灣第一個專為表彰傑出女科學家、並鼓勵女性參與科學而成立的獎項，由台灣萊雅及吳健雄學術基金會共同主辦。 「創新 RNA 研究、貢獻醫藥基礎科研，並深具教育家精神的林淑端博士 – 第十三屆台灣傑出女科學家獎得主」。影片／台灣萊雅本文由 台灣萊雅 L’Oréal Taiwan 委託，泛科學企劃執行。 |
人 的 一 年 是 狗 的 幾 歲
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